青霉素：從一劍封喉到力不從心，金牌抗生素的歷史沉浮
本文關(guān)于青霉素的資料來源：E路有我相伴 原作者：E路有我相伴
2020開年其實并不順利，從2019年末就開始燃燒的澳大利亞大火，美國感染千萬人的乙型流感，年末爆發(fā)的中國新冠病毒肺炎。當我們因為野生動物帶來的疫情而對蝙蝠談之色變的時候，東非，無數(shù)人正望著蝗蟲瑟瑟發(fā)抖。眼下我們所經(jīng)歷的這一場疫情，由病毒引起，卻不是控制病毒就能輕松解決的。破譯病毒，被賦予了更多期待。于是很多人不自覺的想到了好像消失已久卻也曾經(jīng)輝煌過的青霉素。
青霉素，曾經(jīng)是"金葡菌"的一流殺手。它被發(fā)現(xiàn)于偶然，輝煌在"二戰(zhàn)"期間，沒落于自身濫用。自它橫空出世以來，至今90多歲了。它無愧于人類發(fā)明的抗菌神藥。青霉素的發(fā)明讓千百萬人的性命免遭病菌涂炭，讓人類一度望而卻步的細菌感染有了致命一擊的"殺手锏"。為此，1945年，三位科學家同時榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
曾經(jīng)的抗菌神藥青霉素
1、首次意外發(fā)現(xiàn)。
青霉素的發(fā)現(xiàn)頗有傳奇色彩。1928年夏季，天氣濕熱。英國細菌學教授亞歷山大·弗萊明度假歸來。當他走進倫敦大學圣瑪麗醫(yī)學院賴特研究中心，偶然發(fā)現(xiàn)實驗室的培養(yǎng)皿居然長出霉菌了！他剛想清理器皿，卻發(fā)現(xiàn)了一個奇特的現(xiàn)象：在青綠色的霉花周圍出現(xiàn)一圈空白，原來霉菌周邊生長旺盛的"金黃色葡萄球菌"竟然消失了！弗萊明對青霉菌繼續(xù)培養(yǎng)觀察。
培養(yǎng)皿中的發(fā)現(xiàn)幾天后發(fā)現(xiàn)青霉菌落的培養(yǎng)湯呈淡黃色，也具有了殺菌能力。于是他靈光一閃推論出，真正的殺菌物質(zhì)一定是青霉菌生長過程中的代謝物，他稱之為青霉素（盤尼西林）。但限于當時技術(shù)，弗萊明沒能把青霉素單獨分離出來。1929年，弗萊明在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表了自己的論文。遺憾的是，此論文沒有受到科學界的重視。弗萊明自己不懂生化技術(shù)，無法提取青霉素。這個偉大的發(fā)現(xiàn)很快就被埋沒了10年。
弗萊明的塑像
2、再次發(fā)現(xiàn)提取。
青霉素被弗萊明發(fā)現(xiàn)后整整沉寂了10多年，直到20世紀40年代，年輕的牛津大學病理學家弗洛里和德裔生物化學家錢恩，在一本積滿灰塵的《新英格蘭醫(yī)學雜志》上意外地發(fā)現(xiàn)了弗萊明的這篇論文。于是，他倆產(chǎn)生了極大的興趣，立即把全部工作投入到對青霉素的研究上來。他們對青霉菌培養(yǎng)物中的活性物質(zhì)，青霉素進行提取和純化。經(jīng)過18個月的艱苦努力，他們終于得到了100mg純度可滿足人體肌肉注射的黃色粉末狀的青霉素。同年8月，錢恩和弗洛里等人把對青霉素的重新研究的全部成果刊登在著名的《柳葉刀》雜志上。
圣馬麗醫(yī)院在醫(yī)學史上，這被稱作"青霉素的二次發(fā)現(xiàn)"。
1944年，二次世界大戰(zhàn)時，青霉素在醫(yī)治傷員感染時顯示了極大的威力。挽救了大量的士兵傷員，曾經(jīng)輝煌一時。青霉素得到軍方支持后，走上了工業(yè)化生產(chǎn)的道路。戰(zhàn)后，青霉素得到了更加廣泛應(yīng)用，拯救了成千上萬人的生命。因這項偉大發(fā)明，1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩因"發(fā)現(xiàn)青霉素及其臨床效用"而共同榮獲了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
弗萊明紀念章
3、療效大放異彩。
人類在發(fā)明青霉素之前，面對感染性疾病幾乎束手無策，大量生命因此而喪生。青霉素的大量生產(chǎn)并廣泛應(yīng)用于臨床，幾乎對極大部分細菌感染都所向披靡，往往藥到病除。對許多曾經(jīng)嚴重危害人類的疾病，比如那些曾是不治之癥的猩紅熱、化膿性咽喉炎、白喉、梅毒、淋病，以及各種敗血病、肺炎、傷寒、鉤端螺旋體等，都受到了有效的殺滅或抑制，感染控制，病人很快得以康復(fù)。
而青霉素的作用機理是以破壞細菌的細胞壁而起效，通俗地講，青霉素通過攻破細菌的"城墻"而殺死它的。但對人體細胞只有細胞膜而無細胞壁（城墻）不產(chǎn)生毒副作用。當時，人們極其青睞青霉素，認為有了它就沒有攻克不了的細菌感染。特別是到了50、60年代稱作抗生素治療的黃金時代。除了廣泛治療感染性疾病外，95%以上外科手術(shù)前都用抗生素作為預(yù)防性作藥。化學合成新一代的青霉素，來對付各種病菌。迷信抗生素幾乎到了泛濫的地步。
4、致命過敏反應(yīng)。
青霉素自從應(yīng)用于臨床以來，就伴隨著一種非常嚴重的副作用，就是過敏反應(yīng)，發(fā)生率為5-10%。最嚴重的是速發(fā)型的過敏性休克。如搶救不及時病人就會立即喪生。所以注射青霉素前必須做皮試。將青霉素稀釋濃度為400單位/毫升，每次皮內(nèi)注射0.05毫升，劑量20為單位，觀測15-20分鐘，根據(jù)皮丘的大小紅腫再確定病人是否可以注射青霉素。同時，要做好青霉素過敏性休克的搶救準備。注射室必備腎上腺素、地塞米松等急救藥物。
一般認為青霉素過敏的根源在于藥物品質(zhì)不純，其中所含青霉烯酸、青霉噻唑等是主要的。當時的生化提純工藝還做不到百分之百純度的青霉素，過敏反應(yīng)難以避免。青霉素過敏也與病人的個人體質(zhì)有關(guān)。高度過敏者甚至連空氣中呼吸到青霉素也會產(chǎn)生過敏反應(yīng)。
我曾經(jīng)搶救過一例過敏性休克病人，拇指粗的氣管收縮痙攣成筷子一樣細，氣管切開之后都無法插入通氣的管道。此外青霉素還有其它的一些毒付作用。如神經(jīng)系統(tǒng)、腎功能損害等。
5、藥物更新?lián)Q代。
1945年，英國化學家霍奇金用X射線衍射法測出了青霉素的分子結(jié)構(gòu)，從此就開始了青霉素的人工化學合成，產(chǎn)生第二代、第三代青霉素。第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G（芐青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核－6－氨基青霉烷酸（6－APA），改變側(cè)鏈而得到半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧芐青霉素、氨芐青霉素；第三代青霉素是母核結(jié)構(gòu)帶有與青霉素相同的β－內(nèi)酰胺環(huán)，但不具有四氫噻唑環(huán)，如硫霉素、奴卡霉素。
這些半合成青霉素以6APA為中間體與多種化學合成有機酸進行酰化反應(yīng)，制得的各種類型的半合成青霉素。青霉素V類：如青霉素V鉀等。耐酶青霉素：如苯唑青霉素（新青Ⅱ號）、氯唑青霉素等。
氨芐西林類：如氨芐西林、阿莫西林等。
抗假單胞菌青霉素：如羧芐西林、哌拉西林、替卡西林等。
美西林及其酯匹西林：如美西林及其酯匹美西林等。
人們發(fā)現(xiàn)，只有不斷生產(chǎn)出新一代的青霉素才能對付日益嚴重的細菌對青霉素的耐藥問題。
6、超級細菌耐藥。
弗萊明教授在1945年領(lǐng)取諾貝爾獎的演講中曾發(fā)出警告：抗生素耐藥問題（即產(chǎn)生超級細菌）！今天它已經(jīng)成為了全球性的危機。警示了抗生素濫用可能存在的嚴重危害。他提到在實驗室中如果沒有給細菌暴露在足夠濃度的青霉素下，細菌不但不會被殺死而且會產(chǎn)生對青霉素的耐藥。
上世紀40年代青霉素的臨床應(yīng)用開啟了人類的抗生素時代，但幾乎在同一時期也發(fā)現(xiàn)了青霉素酶，即已認識到細菌對抗生素的耐藥性問題。后者可以是天然固有的或獲得性的。青霉素曾經(jīng)是對付"金葡菌"的特效藥，由于青霉素的廣泛大量使用，一些敏感的金葡菌全被殺滅，留下一些能產(chǎn)生青霉素酶的耐藥菌，而且其耐藥基因代代相傳，成為了超級細菌。如今約95%以上的金葡菌都對青霉素耐藥。
青霉素的抗菌譜越來越窄。
僅僅70多年的使用時間里，細菌對抗生素耐藥性已嚴重地威脅著感染性疾病的治療，并成為全球醫(yī)學、公共衛(wèi)生等共同關(guān)注的重要問題。此外，抗生素還在動物身上濫用，餐桌上的魚類、肉類也有抗生素超標。
目前細菌多重抗生素耐藥性的全球出現(xiàn)與人類有限的新型抗生素研發(fā)能力的矛盾現(xiàn)象已引發(fā)了社會對后抗生素時代來臨的擔憂。我們過度使用抗生素，濫用抗生素導(dǎo)致了嚴重的耐藥問題，產(chǎn)生了可怕的超級細菌，"道高一盡、魔高一丈"。人類有可能將再次面臨沒有抗生素可用的至暗時代。
抗生素濫用較普遍
7、合理使用抗生素。
如果再不嚴格控制濫用抗生素，在不久的將來，隨著越來越多超級細菌的產(chǎn)生，人類對感染性疾病將無藥可用，最終又將嚴重威脅人類健康和生命。世衛(wèi)組織對此已發(fā)出警告，世界各國都在制定相關(guān)抗生素的使用規(guī)定。如嚴格控制抗生素的用藥指征，用藥前盡量做藥敏試驗，然后選擇合適敏感的抗生素。
減少廣譜抗生素的聯(lián)合應(yīng)用，能選一種最好選用一種抗生素。使用抗生素劑量要足、療程要夠。選擇適宜的給藥方法：一般的感染性疾病以口服為主，較重者宜肌肉注射給藥，嚴重者可靜脈輸液。抗生素不能隨意增量或減量，更不能隨便改藥或加藥。有下列情況時不宜使用抗生素：
一是感冒、病毒感染；
二是原因不明的發(fā)熱；
三是對休克、昏迷、心衰或外科手術(shù)前后的預(yù)防感染。
同時，嚴格控制對動物濫用抗生素。
小結(jié)
牛頓看到蘋果落地，發(fā)現(xiàn)了萬有引力，弗萊明看到霉菌，發(fā)現(xiàn)了青霉素。看似意外偶然，實則是長期深思的頓悟。科學發(fā)明可以造福人類，但應(yīng)該建立在合理利用的基礎(chǔ)之上。濫用科技成果只能給我們帶嚴重危害。青霉素從超級金葡菌殺手到95%以上的金葡菌失效，是我們無節(jié)制濫用的結(jié)果。世界萬物相生相克，此消彼漲是不變的規(guī)律。武功秘籍總有被破的一天。對于不斷變化適應(yīng)的狡猾細菌，青霉素老了，它再也不能一展雄風，不能永遠一劍封喉。科學合理地使用抗生素才是抗菌不敗之王道。
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